Ipercolesterolemia familiare

Cos'è l’ipercolesterolemia familiare 

L’ ipercolesterolemia familiare (FH) è una patologia rara, ereditaria, associata ad elevati valori di colesterolo LDL che può portare all’insorgenza precoce di malattia cardiovascolare.

L'accumulo di LDL nel sangue può verificarsi fin dalla giovane età ed espone i pazienti al rischio di aterosclerosi e al rischio cardiovascolare precoce. 

I soggetti affetti da FH non riescono a metabolizzare correttamente il colesterolo endogeno, determinando un aumento dei livelli di colesterolo LDL, con conseguente ostruzione delle arterie e rischio di infarto, arresto cardiaco o ictus cerebrale. 

Si tratta quindi di una dislipidemia ereditaria caratterizzata da un aumento isolato e permanente dei livelli di lipoproteina a bassa densità (LDL).  

A livello globale circa una persona ogni 500 ha un’alterazione genetica che causa FH. L’alterazione che si riscontra più frequentemente è a carico del gene che codifica per il recettore delle LDL. L’alterazione del gene provoca la formazione di recettori per le LDL malfunzionanti, ossia di recettori che non sono in grado di rimuovere il colesterolo LDL dal sangue.

Esistono due forme principali di FH: la forma eterozigote e quella omozigote.

Nella forma eterozigote è presente una copia normale del gene (quella derivante dal genitore sano), mentre l’altra (che proviene dal genitore affetto da FH) è alterata. Il recettore è quindi presente ma è prodotto in quantità insufficiente (50%). Nella forma omozigote entrambe le copie del gene sono alterate, e il recettore è del tutto assente o molto ridotto (da 0 a 25%).

La forma eterozigote è la più comune (1/500 nati vivi) e presenta valori di colesterolemia che vanno da 220 mg/dl (di poco superiore alla norma) fino a corca 550 mg/dl.

La forma omozigote è molto più grave, ma anche più rara (1/1.000.000 nati vivi) e le persone affette possono avere valori di colesterolemia di 550-1000 mg/dl, soprattutto sotto forma di LDL. In Italia si stima che esistano 50-60 persone affette dalla forma omozigote; di questi solo una quindicina conosciuta e attualmente curati.

La FH è uno dei principali fattori di rischio cardiovascolare. La presenza di elevati valori di colesterolo LDL contribuisce all’instaurarsi di un rapido processo di alterazione delle pareti dei vasi (aterosclerosi) che a sua volta è strettamente correlato all’insorgenza di gravi malattie cardio e cerebrovascolari.

Nel complesso la FH non trattata comporta un incremento di 20 volte del rischio di infarto miocardico già prima dei 60 anni.

Gli eterozigoti hanno più del 50% di probabilità di sviluppare una malattia coronarica prima dei 60 anni.

Gli omozigoti sviluppano invece una malattia coronarica in età giovanile e la maggior parte è colpita da infarto prima dei 20 anni, alcuni nei primi anni di vita.

Nel mondo si stimano 14-34 milioni di soggetti affetti  da FH e, di queste, ogni anno circa 200.000 muoiono in seguito a problematiche cardiovascolari. In Italia si stimano dai 120 ai 250mila soggetti con FH eterozigote.

Quali sono i sintomi e i segni

Un segno tipico è la frequente comparsa (dopo i 30-40 anni negli eterozigoti ed entro i primi 4 anni di vita negli omozigoti), di xantomi, cioè accumuli di grasso che si possono formare a livello dei tendini negli eterozigoti (xantomi tendinei) e a livello della cute dei gomiti e delle ginocchia negli omozigoti (xantomi cutanei). 

Altri segni spesso presenti negli eterozigoti sono gli xantelasmi (accumuli di grasso che si formano all'esterno dell'occhio) e l’arco corneale (piccola lunetta o anello grigio che si forma all’interno dell’occhio, alla periferia dell’iride).

Molti eterozigoti mostrano un livello di colesterolo nel sangue all’incirca doppio del normale (350-550 mg/dl). Questo aumento è riscontrabile sin dalla nascita. Verso i 35 anni negli uomini e i 45 nelle donne, in assenza  di trattamento, possono comparire problemi cardiovascolari. Questi sintomi possono variare molti da un soggetto all’altro. La forma eterozigote può essere clinicamente silente ed essere riscontrata solo dopo un controllo casuale o non essere affatto riconosciuta.

Gli omozigoti hanno un quadro clinico più grave. L’ipercolesterolemia è molto elevata (550-1000 mg/dl) con xantomi cutanei riscontrabili entro i primi 4 anni di vita. I problemi cardiovascolari iniziano già nell’infanzia e, in assenza di trattamento, spesso determinano la morte per infarto prima dei 20 anni. Anche per gli omozigoto esiste però una variabilità di sintomi. Esistono casi di omozigoti “lievi”, i cui sintomi somigliano molto più a quelli degli eterozigoti, e che sopravvivono fino ad età avanzata.

Come si fa la diagnosi?

Dati dell’OMS suggeriscono che la FH è di gran lunga sottodiagnosticata nella maggior parte dei Paesi.

La diagnosi precoce è cruciale e il sospetto diagnostico andrebbe posto sulla base del quadro familiare e di criteri clinici. Ciò consentirebbe di iniziare precocemente i trattamenti previsti riducendo nettamente il rischio di complicanze anche letali.

E’ importante effettuare la misurazione della colesterolemia nei bambini i cui genitori o nonni abbiano avuto un evento cardiovascolare in età relativamente giovanile e in quelli i cui familiari sono affetti da una ipercolesterolemia di origine ereditaria.

Il principale segnale d’allarme è rappresentato da un valore molto elevato di colesterolo totale, ed in particolare del colesterolo LDL (>190 mg/dl negli adulti e >130-160 mg/dl nei giovani al di sotto dei 20 anni). Altri indizi sono rappresentati da una storia familiare di malattie cardiovascolari (o morte improvvisa) in età giovanile e la presenza di segni quali accumulo di grassio a livello dei tendini (xantomi), sulle palpebre (xantelasmi) o la presenza del cosiddetto “arco corneale” a livello dell’iride.

La prova diagnostica di FH può essere effettuata in laboratori specializzati a partire da un campione di sangue o di cute. Esiste anche la possibilità di una analisi genetica, analizzando direttamente il DNA dei pazienti, utile nelle forme incerte di FH: anche una analisi genetica negativa non esclude la presenza di FH.

Allo scopo di definire una diagnosi clinica, sono raccomandati i criteri DLCN (Dutch Lipid Clinic Network):

Storia familiare:

Parenti di primo grado con coronaropatia (CHD) prematura (<55 anni negli uomini; <60 anni nelle donne)	1
Parenti di primo grado con colesterolo >8 mmol/l (>310 mg/dl)   (o >95° percentile del Paese)	1
Parenti di primo grado con xantomi tendinei e/o arco corneale	2
Bambini <18 anni con colesterolo >6 mmol/l (>230 mg/dl) (o >95° percentile del Paese)	2

Storia clinica:

Soggetto con CHD prematura (<55 anni negli uomini; <60 anni nelle donne)	2
Soggetto con malattia vascolare cerebrale o periferica prematura(<55 anni negli uomini; <60 anni nelle donne)	1

Esame fisico:

Xantoma tendineo	6
Arco corneale in un soggetto <45 anni	4

Risultati biochimici: colesterolo LDL

>8.5 mmol/l (>325 mg/dl)	8
6.5 - 8.4 mmol/l (251 - 325 mg/dl)	5
5.0 - 6.4 mmol/l (191 - 250 mg/dl)	3
4.0 - 4.9 mmol/l (155 - 190 mg/dl)	1

 

Analisi del DNA:

Mutazione causativa nota nei geni LDLR, APOB, PCSK9

8

Diagnosi "certa" con punteggio >8 punti

Diagnosi "probabile"con punteggio tra 6 e 8 punti

Diagnosi "possibile" con punteggio tra 3 e 5 punti

Diagnosi "certa"con punteggio tra 0 e 2 punti

Trattamento

E’ importante che la diagnosi di FH venga fatta il prima possibile perché il trattamento è tanto più efficace quanto prima viene iniziato.  

Oltre agli interventi sullo stile di vita (abolizione del fumo e regolare attività fisica) e alle indicazioni dietetiche, le priorità di trattamento farmacologico sono:

Tali terapie, anche in associazione, assicurano buoni risultati nella maggior parte dei pazienti (il target è la riduzione dei livelli di colesterolo LDL), ma spesso non risultano sufficientemente efficaci per chi soffre della forma omozigote. 

Questi pazienti devono spesso ricorrere all’aferesi lipoproteica, che rimuove meccanicamente dal plasma o dal sangue le lipoproteine in eccesso. Pratica salvavita e sicura, l’aferesi deve essere ripetuta nel corso di tutta la vita, in genere ogni 7-14 giorni. L’aferesi dovrebbe essere disponibile per i soggetti FH omozigoti e per gli eterozigoti con ulteriori fattori di rischio cardiovascolari resistenti al trattamento farmacologico.

A questi trattamenti si vanno ad aggiungere nuove terapie farmacologiche, efficaci agenti che riducono LDL e Lp(a)

Data ultimo aggiornamento: 4 febbraio 2024