Cos'è l'ipopituitarismo?
L'ipopituitarismo è la conseguenza della riduzione patologica persistente della secrezione di uno o più ormoni dell’ipofisi anteriore.
Si riconoscono un’insufficienza totale della ghiandola o panipopituarismo, più raro, e un ipopituitarismo parziale, più comune, quando è presente la deficienza di più ormoni della ghiandola.
La deficienza di uno solo degli ormoni ipofisari è nota come ipopituitarismo selettivo.
Cosa causa l'ipopituitarismo?
Le cause di ipopituitarismo nell’adulto sono rappresentate da: tumori ipofisari (54%), craniofaringioma (12%), tumori del sistema nervoso centrale (4%), sindrome della sella vuota (4%), sindromi di Sheehan (3%), e più raramente da traumi, ipofisiti, cause iatrogene chirurgiche, malattie granulomatose, irradiazioni, malformazioni SNC, infezioni o traumi perinatali.
Quali sono i sintomi dell'ipopituitarismo?
L’ipopituitarismo presenta segni e sintomi conseguenti al deficit degli ormoni tropici coinvolti nella patologia.
Il quadro clinico è spesso sfumato o si realizza nel corso di periodi piuttosto lunghi di tempo.
La coesistenza di una condizione di sofferenza per il freddo, di stitichezza ostinata precedentemente assente, uno stato di sonnolenza, di astenia e facile affaticabilità orienta per una carenza di TSH.
Astenia grave, affaticabilità, perdita di peso, sintomi riferibili ad una possibile ipoglicemia, nausea e vomito, collasso circolatorio, fanno pensare all'iposurrenalismo secondario.
Ridotta libido, impotenza, infertilità maschile, testicoli di ridotto volume e consistenza, molli, prostata piccola; oppure anomalie mestruali, amenorrea, ipotensione peripartum, atrofia delle mammelle, della vagina, delle grandi labbra, osteoporosi, prematura aterosclerosi orientano nei due sessi verso un ipogonadismo secondario.
La coesistenza di un eunucoidismo depone per l’esordio prepuberale o puberale del quadro.
Il deficit di ormone della crescita (growth hormone deficiency, GHD) era in passato circoscritta dal punto di vista clinico ai soli aspetti connessi con le turbe dell’accrescimento corporeo.
Nell'età adulta i segni e i sintomi della GHD sono spesso sfumati e per molto tempo sono stati trascurati.
I sintomi clinici di tale deficienza nell'adulto descritti a partire da i primi anni ‘90 sono rappresentati da:
- sindrome psicologica dominata dal vissuto di uno stato di benessere carente;
- alterazione della composizione corporea caratterizzata dall’aumento visibile dell’adiposità, specie a livello addominale;
- riduzione della forza muscolare e dell’attività fisica;
- secchezza e assottigliamento della cute.
I segni obiettivi sono rappresentati da:
- obesità o sovrappeso tronculare con aumento del rapporto vita fianchi (waist/hip ratio, W/H);
- cute secca e sottile;
- riduzione della massa magra;
- riduzione dell’acqua extracellulare corporea;
- ridotta performance nell'esercizio fisico;
- anomalie e turbe della struttura e della funzione cardiaca;
- aumento dei rischi per la patologia cardiovascolare;
- riduzione dei parametri emodinamici renali;
- ridotto metabolismo basale;
- insulino-resistenza.
Nei quadri di panipopituitarismo o ipopituitarismo parziale complesso può riscontrarsi la convergenza di più aspetti sindromici tra quelli riportati.
Quadri particolari
L'ipopituitarismo può presentarsi anche con quadri clinici particolari acuti e cronici.
L’ apoplessia ipofisaria può presentarsi come una grave sindrome sellare caratterizzata da severa cefalea, turbe della vista o perdita della vista per compressione su adiacenti strutture nervose, oftalmoplegia, turbe del sensorio sino allo stato comatoso.
Le conseguenze nel tempo di un’apoplessia ipofisaria possono comportare la totale distruzione del tumore originario con la remissione degli effetti ormonali e meccanici, pregressi o addirittura con la scomparsa dell’originale sintomatologia da ipersecrezione ma con gli effetti provocati dagli esiti dell’infarto emorragico.
Un altro quadro particolare è correlato alla sovrapposizione di uno stress (infezione, trauma) in un paziente ipopituitarico sino ad allora in uno stato di compenso ancorché precario con la probabile comparsa di un’insufficienza acuta tiroidea o surrenalica; uno stato ipoglicemico o ipotensivo; un obnubilamento del sensorio fino al coma; un inspiegabile stato iperpiretico.
La scoperta di un allargamento di una sella turcica all'indagine radiografica induce a pensare ad una neoplasia ipofisaria ma è un quadro comune anche della sindrome della sella vuota. In questo caso l’allargamento della sella non dipende dalla presenza di un tumore ma da un difetto del diaframma sellare con conseguente estensione dello spazio subaracnoideo nella sella turcica.
In presenza di una sindrome della sella vuota è sempre necessario eseguire un accertamento diagnostico endocrinologico e neuroradiologico.
Una bassa statura o il quadro di una pubertà incompleta o ritardata sono comuni espressioni di un ipopituitarismo insorto durante l’età evolutiva.
Una ipoglicemia a digiuno deve indurre a pensare alla possibilità, tra le varie cause, di un ipopituitarismo, infatti una deficienza di ACTH o di GH può entrare in diagnostica differenziale con un insulinoma o con una insufficienza epatica nella valutazione di uno stato ipoglicemico. Di solito l’ipoglicemia di tipo reattivo esclude una causa ipofisaria.
Un altro sintomo che immediatamente richiama alla possibile presenza di un ipopituitarismo è l'amenorrea.
La comparsa di una sindrome poliurica-polidipsica ipotonica o diabete insipido, può costituire l’unica espressione clinica di un ipopituitarismo ed esprime inequivocabilmente una compromissione anatomo funzionale dell’ipotalamo, del peduncolo ipofisario e dell’ipofisi posteriore.
Come viene diagnosticato l'ipopituitarismo?
L’accertamento di una deficiente secrezione di uno o più ormoni ipofisari è teoricamente ottenibile documentando la subnormale secrezione di tali ormoni.
Purtroppo, i valori “basali” di ogni ormone mentre risultano fortemente indicativi quando sono aumentati perdono sicuro significato diagnostico quando risultano nel range “normale” anche se attestati su valori “basso-normali” o intorno allo zero.
E’ certamente utile, in questo caso, una valutazione comparativa del comportamento di ogni singolo ormone “trofico" ipofisario e dell’ormone della ghiandola “bersaglio” corrispondente: tiroide, surrene, gonadi.
Si procede quindi con accertamenti per singoli assi ipotalamo-ipofisi-ghiandola bersaglio.
Asse ipotalamo-ipofisi tiroide
Un ipotiroidismo secondario non è svelabile basandosi sulla riduzione della concentrazione del TSH serico anche impiegando metodi di dosaggio ultrasensibili.
L’adeguatezza della secrezione di TSH può essere valutata semplicemente misurando la concentrazione serica della tiroxina libera (fT4).
Rispetto all’fT4 il dosaggio di fT3 è meno utile poiché esso può risultare normale anche in pazienti con bassissime concentrazioni di tiroxina.
Nell'ipotiroidismo secondario il rilievo di bassi valori di fT4 risulta associato ad un “inappropriato” valore normale o basso-normale di TSH serico.
All’opposto un basso valore di fT4 associato ad un alto valore di TSH serico costituisce il marker inconfondibile di un ipotiroidismo primitivo.
Il test di stimolo del TSH con il TRH ha una sensibilità troppo bassa per essere impiegato attendibilmente nella diagnostica differenziale tra ipotiroidismo secondario e ipotiroidismo terziario.
Asse ipotalamo-ipofisi gonadi
In una donna che ha il sospetto di una malattia ipotalamo-ipofisaria ma presenta normali flussi mestruali non è richiesto alcun test per la valutazione della secrezione di FSH e LH: un normale ciclo è l’indicatore più sensibile della funzione ipofiso-gonadica.
Se la paziente ha una oligomenorrea o amenorrea, la secrezione di FSH e LH va misurata per escludere la presenza di valori alti delle due gonadotropine quale marker di una malattia primitivamente ovarica.
La combinazione di una bassa concentrazione di estradiolo in presenza di valori normali o bassi di gonadotropine è un buon marker per la diagnosi di ipogonadismo ipogonadotropo. Poiché una analoga situazione si riscontra in caso di iperprolattinemia (indipendentemente dalla sua eziopatogenesi) è sempre opportuno valutare la concentrazione di prolattina di fronte ad un quadro compatibile con un ipogonadismo ipogonadotropo nella donna.
Il test con GnRH in singolo bolo non è spesso in grado di distinguere un ipogonadismo secondario da patologia ipofisaria (risposta della gonadotropina bassa) da un ipogonadismo di origine ipotalamica (normale risposta alle gonadotropine).
Nel maschio l’ipogonadismo ipogonadotropo si diagnostica sulla base della combinazione di bassa concentrazione di testosterone e basso-normali concentrazioni di gonadotropine. All’opposto la condizione di ridotto testosterone plasmatico e alti valori di LH e FSH è il marker inconfondibile dell’ipogonadismo primitivo.
Nel definire la diagnosi è necessario escludere la possibilità di una iperprolattinemia di per sé capace di indurre un ipogonadismo ipogonadotropo.
Asse ipotalamo-ipofisi surrene
I valori normali di cortisolemia al mattino sono compresi fra 5-25 mg/dl (138-690 nmol/l).
Un valore di cortisolo serico di <3 mg/dl (83 nmol/l), eventualmente confermato da una seconda determinazione, è fortemente indicativo di un ipocorticosurrenalismo secondario soprattutto se presente un quadro clinico di sospetto in tal senso.
Un valore di cortisolo serico > a 3 ma < a 18 mg/dL (circa 497 nmol/l) confermato in determinazioni ripetute autorizza il sospetto di un deficit parziale di secrezione di ACTH e può meritare di essere ulteriormente studiato con la valutazione della riserva secretoria di ACTH.
Un valore di cortisolemia superiore a 18 mg/dL indica che la secrezione di ACTH è sufficiente in condizioni basali ma verosimilmente anche in condizioni di stress e quindi vanifica il sospetto di un ipopituitarismo ipocorticotropo.
Asse GH - IGF-I
Oltre a possibili rari casi di marcata bassa statura e acromicria non diagnosticati in età pediatrica, nell’età adulta il sospetto di deficit di GH si pone in tutti i pazienti con lesioni acquisite della regione ipotalamo-ipofisaria (neoplasie, infiltrazioni granulomatose, traumi, interventi neurochirurgici, radioterapia) con o senza altri deficit ipofisari.
D’altra parte un buon numero di soggetti GH carenti ad esordio pediatrico non conferma la carenza di GH quando ritestati in età adulta.
Pertanto occorre ritestare tutti i soggetti GH carenti ad esordio pediatrico prima di riproporre il trattamento con GH nell’età adulta.
Avanzato il sospetto di deficit di GH, la metodologia diagnostica è essenzialmente rappresentata da una o due determinazioni di IGF-I e dell’esecuzione di un test di stimolo, preferibilmente con GHRH in associazione con arginina.